Ceriwastatyna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Ceriwastatyna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C26H34FNO5
Masa molowa 459,55 g/mol
Wygląd higroskopijny biały lub prawie biały proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS 145599-86-6
PubChem 446156[2]
DrugBank DB00439[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC C10AA06

Ceriwastatyna, cerywastatyna (łac. cerivastatinum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny pochodzenia syntetycznego, mający w swojej cząsteczce wspólną z innymi statynami w formie aktywnej grupę farmakoforową – łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego.

Stosowana była jako lek zmniejszający stężenie lipidów, ma także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.

Działa przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA).

Stosowana była w leczeniu hiperlipidemii zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Zmniejszała liczbę incydentów wieńcowych, zgonów wieńcowych, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Została wycofana z obrotu farmaceutycznego w 2001 roku ze względu na wysokie ryzyko rabdomiolizy.

Występowanie[edytuj | edytuj kod]

Ceriwastatyna jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje w sposób naturalny[8][9].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Historia statyn[10][11][12]
 Zobacz więcej w artykule Statyny, w sekcji Historia.

W 1973 roku[13] zespół Akira Endō po przebadaniu ponad 6000 szczepów bakteryjnych odkrył, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednakże badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, lowastatynę[14]. W 1986 roku wykazano, że za aktywność biologiczną naturalnych statyn odpowiada łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego, natomiast pierścień naftalenowy może być zastąpiony innym układem pierścieniowym[15]. Pod koniec lat 80-tych XX wieku specjalista chemii leków Rolf Angerbauer i biolog Hilmar Bischoff w laboratoriach firmy farmaceutycznej Bayer AG dokonali odkrycia trzeciej syntetycznej statyny – ceriwastatyny[16], która w 1997 roku wprowadzona została przez Bayer AG pod nazwami Baycol oraz Lipobay[17]. Została ona wycofana 8 sierpnia 2001 roku przez producenta w uzgodnieniu z amerykańską Agencją Żywności i Leków ze względu na wysokie ryzyko rabdomiolizy[17][18], dziesięciokrotnie wyższe niż w przypadku pozostałych statyn[19].

Budowa[edytuj | edytuj kod]

Schematyczna struktura statyn[20]

Ceriwastatyna zbudowana jest z układu pirydyny podstawionego ugrupowaniem p–fluorofenylowym oraz grupą farmakoforową – łańcuchem β-hydroksykwasu karboksylowego[21].

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Kaskada biosyntezy donorów grup prenylowych i cholesterolu[22]. Statyny hamują syntezę mewalonianu z HMG-CoA

Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która, wykorzystując zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+), redukuje go do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian[23]. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu[24].

Reakcja katalizowana przez reduktazę HMG-CoA[25]

Mechanizm działania statyn[26] opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej[27]. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP[26]. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu, pod postacią zmian w lipidogramie, jest rozpoczęcie działania statyn po dwóch tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po sześciu tygodniach od pierwszej dawki[27].

Działanie plejotropowe[edytuj | edytuj kod]

 Zobacz więcej w artykule Statyny, w sekcji Plejotropowe działanie statyn.

Podstawowym mechanizmem działania plejotropowego statyn jest wynikające z hamowania reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) zmniejszenie syntezy izoprenoidów, które wywołuje pozytywny wpływ na śródbłonek naczyniowy, zmniejsza stres oksydacyjny i blaszki miażdżycowe, a także stymuluje działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne[28].

Ceriwastatyna wykazuje następujące plejotropowe działania[29][30]:

Właściwości[edytuj | edytuj kod]

Właściwości fizyczne[edytuj | edytuj kod]

Ceriwastatyna jest higroskopijnym białym proszkiem rozpuszczalnym w wodzie, metanolu i etanolu, natomiast w niewielkim stopniu w acetonie[31].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Podana doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego w 85% i podlega efektowi pierwszego przejścia w mniejszym stopniu niż inne statyny. Dostępność biologiczna wynosi 60% zarówno pod postacią niezmienioną, jak i aktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 2,5 godzinie. W około 99% wiąże się z albuminami. Czas półtrwania T0,5 wynosi 2–3 godziny[32]. Ceriwastatyna jest związkiem lipofilnym, dlatego jest bardziej podatna na metabolizm z udziałem cytochromu P450 i przenika do komórki wątrobowej na drodze dyfuzji biernej[33]. Lipofilność cząsteczki ułatwia przenikanie ceriwastatyny do ośrodkowego układu nerwowego oraz innych narządów, co może powodować większa liczbę działań niepożądanych. Ceriwastatyna jest metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez cytochrom P450 3A4 oraz 2C8[34].

Metabolizm[edytuj | edytuj kod]

Metabolizm ceriwastatyny przebiega z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów M1 i M23. Metabolit M1 powstaje poprzez demetylację pirydylowego eteru metylowego, natomiast M23 poprzez hydroksylację grupy metylowej w pozycji 6′ w podstawniku izopropylowym[1]. Połączenie tych dwóch dróg metabolizmu powoduje powstanie nieaktywnego matabolitu M24. Względna siła działania metabolitów względem ceriwastatyny wynosi w przypdku M1 50% i u M23 80%[35].

Zastosowania[edytuj | edytuj kod]

Ceriwastatyna jest obecnie wycofana z obrotu na całym świecie[19][36].

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Podczas badań klinicznych stwierdzono następujące działania niepożądane w nasileniu większym niż w grupie pobierającej placebo: bóle stawów, astenia, biegunka, bóle mięśniowe, bóle kończyn dolnych, zaparcia, ból w klatce piersiowej[1].

Miopatia i rabdomioliza[edytuj | edytuj kod]

Odnotowano łącznie 52 przypadków zgonów związanych z ciężką rabdomiolizą, w tym 12 w przypadku leczenia skojarzonego ceriwastatyną z gemfibrozylem. Występowanie miopatii i rabdomiolizy było związane było z początkową dawką leku, aktualnie przyjmowaną dawką leku i wiekiem pacjentów[19][37].

Zgłoszone przypadki rabdomiolizy związanej z ceriwastatyną w latach 1987–2001[38]
statyna liczba
raportów
liczba
przypadków
podejrzewana
interakcja
liczba
przypadków
ceriwastatyna 231 192 fibraty 22
digoksyna 7
warfaryna 6
makrolidy 2
cyklosporyna 1
mibefradyl 1

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Ceriwastatyna była zalecana w dawkach 0,2–0,8 mg w pojedynczej dawce na noc[1].

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu ceriwastatyny[1]. Leczenie przedawkowania ceriwastatyny jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza dializoterapia może okazać się nieskuteczna[1].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c d e f Baycol (cerivastatin sodium tablets). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  2. a b c d Ceriwastatyna (CID: 446156) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. Ceriwastatyna (DB00439) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. Ceriwastatyna (ang.) w bazie ChemIDplus, United States National Library of Medicine. [dostęp 2015-01-30].
  5. Cerivastatin, Sodium Salt (CAS 143201-11-0) (ang.). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2014-12-25].
  6. Kuhlmann J., Mūck W., Bischoff H., Keutz E. von, Llewellyn M. Cerivastatin (BAY w 6228): A Novel HMG-CoA Reductase Inhibitor. „Cardiovascular Drug Revievs”. s. 236–263 (ang.). 
  7. a b c d Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 35.
  8. Vincent Gullo, Arnold L. Demain: Statins Fermentation Products for Cholesterol Control in Humans. W: Chemistry and Pharmacology of Naturally Occurring Bioactive Compounds. Goutam Brahmachari (red.). CRC Press, 2013, s. 435–442. ISBN 978-1-4398-9167-4. [dostęp 2014-12-22]. (ang.)
  9. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 32.
  10. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 25.
  11. Japanese Antihyperlipidemic Market: New Statin Products and Their Marketing Strategies (ang.). Frost & Sullivan Market Insight, 2000. [dostęp 2014-11-11].
  12. R.Y. Mukhtar, J. Reid, J.P. Reckless. Pitavastatin. „Int J Clin Pract”. 59 (2), s. 239–252, Feb 2005. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2005.00461.x. PMID: 15854203 (ang.). 
  13. Akira Endo. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. „Journal of Lipid Research”. 33 (11), s. 1569–1582, 1992. PMID: 15531278 (ang.). 
  14. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 2–3.
  15. G.E. Stokker, A.W. Alberts, P.S. Anderson, E.J. Cragoe i inni. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 3. 7-(3,5-Disubstituted [1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acids and their lactone derivatives. „J Med Chem”. 29 (2), s. 170–181, 1986. PMID: 3950902. 
  16. Jie Jack Li, E. J. Corey: Drug Discovery: Practices, Processes, and Perspectives. New Jersey: John Wiley & Sons, s. 20–21. ISBN 978-0-470-94235-2.
  17. a b Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 24.
  18. Ceriwastatyna wycofana z obrotu. Medycyna Praktyczna, 2001-08-09. [dostęp 2014-10-15].
  19. a b c C.D. Furberg, B. Pitt. Withdrawal of cerivastatin from the world market. „Curr Control Trials Cardiovasc Med”. 2 (5), s. 205–207, 2001. PMID: 11806796. 
  20. Michael B. Bottorff: Safety and Statins: Pharmacologic and Clinical Perspectives. 2004-11-01. [dostęp 2015-01-13].
  21. Alfred Zejc, Maria Gorczyca: Chemia leków. Warszawa: PZWL, 2008, s. 418–421. ISBN 978-83-200-3652-7.
  22. Dieter Steinhilber, Manfred Schubert-Zsilavecz, Hermann J. Roth: Chemia Medyczna. MedPharm Polska, 2012, s. 436. ISBN 978-83-62283-94-1.
  23. Kathleen Botham, Peter A. Mayes: Synteza, transport i wydalanie cholesterolu. W: Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell: Biochemia Harpera ilustrowana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 283. ISBN 978-83-200-3573-5.
  24. Wojciech Kostowski: Leki a lipidy krwi. Farmakoterapia miażdżycy. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wojciech Kostowski(red.). Wyd. III. T. I. Warszawa: PZWL, 2003, s. 220. ISBN 83-200-3351-9.
  25. A. Endo. A historical perspective on the discovery of statins. „Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci”. 86 (5), s. 484–493, 2010. PMID: 20467214 (ang.). 
  26. a b Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Farmakologia i toksykologia. Wrocław: MedPharm polska, 2010, s. 554–561. ISBN 978-83-60466-81-0.
  27. a b Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 5–6.
  28. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 63.
  29. B. Sadowitz, K.G. Maier, V. Gahtan. Basic science review: Statin therapy--Part I: The pleiotropic effects of statins in cardiovascular disease. „Vasc Endovascular Surg”. 44 (4), s. 241–251, 2010. DOI: 10.1177/1538574410362922. PMID: 20403949 (ang.). 
  30. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 60.
  31. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 42.
  32. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 42–43.
  33. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 8.
  34. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 35.
  35. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 43.
  36. Katherine Rother: Bayer pulls cerivastatin from Japan, faces possible punitive damages in US and Germany (ang.). Medscape, 2001-08-28. [dostęp 2015-02-22].
  37. Renata Główczyńska, Wojciech Paluch, Krzysztof J. Filipiak. Działania niepożądane statyn. „Choroby Serca i Naczyń”. 4 (1), s. 18–34, 2007 (ang.). 
  38. S. Bellosta, R. Paoletti, A. Corsini. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. „Circulation”. 109 (23 Suppl 1), s. III.50–III.57, 2004. DOI: 10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. PMID: 15198967 (ang.). 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Maciej Banach, Krzysztof J. Filipiak, Grzegorz Opolski: Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Poznań: 2013. ISBN 978-83-63622-21-3.
  • Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009. ISBN 978-83-7599-118-5.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.