Klub założony został 5 czerwca1904 przez siedemnastu absolwentów Colegio Nacional de la Capital, jednej z najstarszych szkół publicznych w Asunción. Klub początkowo nazywał się Nacional Football Club, a nazwę "Nacional" wzięto od nazwy szkoły, do której uczęszczali założyciele klubu. Pierwszym prezydentem klubu został Víctor Paredes Gómez, a kolor biały wybrany został na kolor klubowy ze względu na barwę szkolnych mundurków noszonych przez uczniów Nacional de la Capital. Godło klubu przejęło barwy od kolorów flagi narodowej Paragwaju.
Nacional jest jednym z klubów-symboli paragwajskiej ligi, mającym dotąd zgromadzonych sześć tytułów mistrza Paragwaju. Przydomek "La Academia" spowodowany jest tym, że klub ma znakomicie zorganizowany system szkolenia młodych piłkarzy. Najsłynniejszym "absolwentem" tej piłkarskiej "Akademii" jest najznakomitszy w historii futbolu piłkarz paragwajski Arsenio Erico.