Portalegre zostało założone przez króla Alfonsa III w 1259 r. Zostało podarowane jego nieślubnemu synowi Afonso Sanchezowi. 23 maja 1550 król Jan III Aviz nadał miejscowości prawa miejskie. W tym czasie stało się ważnym centrum administracyjnym i ekonomicznym. W XVIII w. dzięki działaniom markiza de Pombal powstała tu pierwsza manufaktura. Z powodu bliskości granicy z Hiszpanią było wielokrotnie celem ataku nieprzyjacielskich wojsk. W 1704, podczas wojny o sukcesję hiszpańską zostało zdobyte przez wojska Filipa V. W 1801, podczas wojen napoleońskich zostało zajęte przez armię hiszpańską, wspomaganą przez Francuzów. W 1847 było okupowane przez wojska hiszpańskiego generała Manuela Gutiérreza de la Concha.