Sergio Asenjo karierę zaczynał w juniorskiej drużynie Realu Valladolid, gdzie był jednym z najbardziej utalentowanych zawodników.
Sezon 2007/08 rozpoczynał w grających w Segunda División B rezerwach Realu, jednak po słabych występach Ludovica Butelle'a i doświadczonego Alberto wskoczył między słupki pierwszego zespołu. Debiut w La Liga miał niezwykle udany, gdyż zachował czyste konto w wygranym 2:0 spotkaniu z Valencią. Po tym meczu zadomowił się na stałe w pierwszym składzie, stając się najmłodszym bramkarzem w trwającym sezonie La Liga. Całkiem niedawno podpisał pierwszy profesjonalny kontrakt przedłużając o 3 lata swój kontrakt juniorski. Coraz częściej słyszy się o zainteresowaniu jego kartą silnych klubów europejskich, między innymi Manchesteru United.
8 lipca2009 Atlético Madryt doszło do porozumienia z Realem Valladolid w sprawie transferu Sergia Asenjo. Bramkarz oficjalnie został zawodnikiem Atlético. Kwota transferu wyniosła około pięciu milionów euro. 22 grudnia2010 roku Atlético wypożyczyło Sergia Asenjo do czerwca do innego klubu Primera División – Malagi. Dołączył on między innymi do Júlia Baptisty czy Martína Demichelisa.
Latem 2013 roku został wypożyczony na sezon 2013/2014 do Villarrealu.
W 2006 roku wraz z reprezentacją Hiszpanii do lat siedemnastu zdobył srebrny medal mistrzostw świata. Był wówczas podstawowym bramkarzem drużyny w każdym ze spotkań tej imprezy.
Dostał również powołanie na MŚ do lat 19. W fazie grupowej był jednak tylko rezerwowym, w meczu półfinałowym przeciw Francji zmienił kontuzjowanego partnera, Antonia Adána z Realu Madryt. Mecz zakończył się rezultatem 0:0, a dzięki dwóm obronionym rzutom karnym, Hiszpania awansowała do finału, gdzie 1:0 pokonała Grecję.
